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HFE-Gen.p.H63D

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HFE-Gen.p.H63D

Informationen
EDV-Kürzel	H63D
Kategorie	Molekulargenetik, Mutationen
Messmethode	Polymerasekettenreaktion
Ansatzzeit	2/Woche
Literaturquelle	AWMF-Leitlinie Hereditäre Hämochromatose, 078/012 Molekulargenetische Diagnostik der hereditären Hämochromatose
Bemerkung	Als Hämochromatose (Synonyme: Primäre Siderose, Hämosiderose, Siderophilie) werden unterschiedliche Erkrankungen bezeichnet, die durch eine vermehrte Aufnahme von Eisen gekennzeichnet sind. Die hereditäre Hämochromatose (HH) stellt mit einer Prävalenz von 0.2 - 0.5 % die häufigste genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung dar. Von den hereditären Formen müssen sekundäre Hämochromatosen abgegrenzt werden, bei denen die Eisenüberladung die Folge anderer Erkrankungen ist (Tabelle 1).Tab 1: Ursachen sekundärer Hämochromatosen (Auswahl):- Thalassaemia major- Sideroblastische Anämie- Chronische hämolytische Anämie- Erythrozytentransfusion- Porphyria cutanea tarda- Hepatitis B- Hepatitis C- Alkoholmissbrauch- Nicht-alkoholische Steatohepatitis Die häufigste hereditäre Form, die hereditäre Hämochromatose Typ 1 (HH1), wird autosomal-rezessiv vererbt. Ihr liegen mehrere Mutationen des sog. HFE („hemochromatosis ferrum“)-Gens auf Chromosom 6 (6p21.3) zugrunde. Bei etwa 90 % der Patienten mit HH1 lässt sich die Punktmutation G845A (Guanin -> Adenin) homozygot nachweisen. Dies repräsentiert den „klassischen“ Typ der HH1 und führt im sog. Hereditäre-Hämochromatose-Protein zu einem Aminosäure- Austausch von Cystein durch Tyrosin an Position 282 (C282Y).Etwa 5% der HH1-Patienten mit heterozygoter G845A-Mutation (bzw. C282Y) weisen parallel eine zweite Mutation (C187T, Cytosin -> Thymin) auf, die auf Proteinebene den Austausch von Histidin gegen Asparaginsäure in Codon 63 bedingt (H63D); dies wird als Compound-Heterozygotie bezeichnet. HH1-Patienten mit diesem Haplotyp weisen gewöhnlich einen milderen Krankheitsverlauf auf. Eine Homozygotie für die C187T (H63D)-Mutation führt nicht zur Hämochromatose. In einigen HH1-Fällen mit ebenfalls mildem Krankheitsverlauf lässt sich eine Compound-Heterozygotie für G845A (bzw. C282Y) und eine weitere Mutation nachweisen (A193T, auf Proteinebene S65C, Serin -> Cystein). Seltenen HH1-Fällen liegt die Nonsense-Mutation G502T (Guanin -> Thymin) zugrunde, die zur Bildung eines Stoppcodons (E168X) führt. Diese Mutation verursacht eine schwere Form der Hämochromatose bei Vorliegen in Kombination mit G845C (bzw. C282Y) oder bei homozygotem G502T (bzw.E168X)-Genotyp. Erheblich seltener als die hereditäre Hämochromatose Typ 1 treten andere genetisch bedingte Hämochromatoseformen auf: Im einzelnen handelt es sich hierbei um die HH-Typen 2A (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hämojuvelin-Gen 1q21), 2B (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hepcidin-Gen 19q13.1), 3 (Mutationen im Transferrin-Rezeptor 2-Gen 7q22) und 4 (Mutationen im Ferroportin-Gen, 2q32).Die HH-Typen 2A, 2B und 3 werden ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt und sind mit dem typischen klinischen Symptomen vergesellschaftet. Die HH-Typen 1, 2A und 2B weisen erniedrigte Hepcidin-Spiegel auf. Hepcidin hemmt durch Bindung an Ferroportin in Darm-Mucosazellen die Aufnahme von Eisen in den Blutkreislauf. Der HH-Typ 1 mit der klassischen HFE-Mutation hat ein geringeres Risiko für Organschäden als die Typen 2A und 2B.Der HH-Typ 4 nimmt innerhalb der Hämochromatosen eine Sonderstellung ein. Er wird autosomal-dominant vererbt, hat ein geringeres Potential für Organschäden und ist erst im späteren Verlauf durch Laboruntersuchungen von Ferritin und Transferrin nachzuweisen. Manche Autoren schlagen daher den Typ 4 als eigene Krankheitsentität vor.

Probe
Material	I. EDTA-Blut: 3 mL Einwilligungserklärung erforderlich
alternativ Material	I. Citrat-Blut: 3 mL Einwilligungserklärung erforderlich

Referenzbereich / Interpretation

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Männer
0 Jahre	...	siehe Befundbericht

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Frauen
0 Jahre	...	siehe Befundbericht

Krankheit
	Hämochromatose, Verdacht aufBronzehautDiabetes mellitusLebercirrhose

Informationen

Fremdleistung

EDV-Kürzel:
H63D

Kategorie:
Molekulargenetik, Mutationen

Messmethode:
Polymerasekettenreaktion

Ansatzzeit:
2/Woche

Bemerkung:
Als Hämochromatose (Synonyme: Primäre Siderose, Hämosiderose, Siderophilie) werden unterschiedliche Erkrankungen bezeichnet, die durch eine vermehrte Aufnahme von Eisen gekennzeichnet sind. Die hereditäre Hämochromatose (HH) stellt mit einer Prävalenz von 0.2 - 0.5 % die häufigste genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung dar. Von den hereditären Formen müssen sekundäre Hämochromatosen abgegrenzt werden, bei denen die Eisenüberladung die Folge anderer Erkrankungen ist (Tabelle 1).Tab 1: Ursachen sekundärer Hämochromatosen (Auswahl):- Thalassaemia major- Sideroblastische Anämie- Chronische hämolytische Anämie- Erythrozytentransfusion- Porphyria cutanea tarda- Hepatitis B- Hepatitis C- Alkoholmissbrauch- Nicht-alkoholische Steatohepatitis

Die häufigste hereditäre Form, die hereditäre Hämochromatose Typ 1 (HH1), wird autosomal-rezessiv vererbt. Ihr liegen mehrere Mutationen des sog. HFE („hemochromatosis ferrum“)-Gens auf Chromosom 6 (6p21.3) zugrunde. Bei etwa 90 % der Patienten mit HH1 lässt sich die Punktmutation G845A (Guanin -> Adenin) homozygot nachweisen. Dies repräsentiert den „klassischen“ Typ der HH1 und führt im sog. Hereditäre-Hämochromatose-Protein zu einem Aminosäure- Austausch von Cystein durch Tyrosin an Position 282 (C282Y).Etwa 5% der HH1-Patienten mit heterozygoter G845A-Mutation (bzw. C282Y) weisen parallel eine zweite Mutation (C187T, Cytosin -> Thymin) auf, die auf Proteinebene den Austausch von Histidin gegen Asparaginsäure in Codon 63 bedingt (H63D); dies wird als Compound-Heterozygotie bezeichnet. HH1-Patienten mit diesem Haplotyp weisen gewöhnlich einen milderen Krankheitsverlauf auf. Eine Homozygotie für die C187T (H63D)-Mutation führt nicht zur Hämochromatose.

In einigen HH1-Fällen mit ebenfalls mildem Krankheitsverlauf lässt sich eine Compound-Heterozygotie für G845A (bzw. C282Y) und eine weitere Mutation nachweisen (A193T, auf Proteinebene S65C, Serin -> Cystein).

Seltenen HH1-Fällen liegt die Nonsense-Mutation G502T (Guanin -> Thymin) zugrunde, die zur Bildung eines Stoppcodons (E168X) führt. Diese Mutation verursacht eine schwere Form der Hämochromatose bei Vorliegen in Kombination mit G845C (bzw. C282Y) oder bei homozygotem G502T (bzw.E168X)-Genotyp.

Erheblich seltener als die hereditäre Hämochromatose Typ 1 treten andere genetisch bedingte Hämochromatoseformen auf: Im einzelnen handelt es sich hierbei um die HH-Typen 2A (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hämojuvelin-Gen 1q21), 2B (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hepcidin-Gen 19q13.1), 3 (Mutationen im Transferrin-Rezeptor 2-Gen 7q22) und 4 (Mutationen im Ferroportin-Gen, 2q32).Die HH-Typen 2A, 2B und 3 werden ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt und sind mit dem typischen klinischen Symptomen vergesellschaftet. Die HH-Typen 1, 2A und 2B weisen erniedrigte Hepcidin-Spiegel auf. Hepcidin hemmt durch Bindung an Ferroportin in Darm-Mucosazellen die Aufnahme von Eisen in den Blutkreislauf. Der HH-Typ 1 mit der klassischen HFE-Mutation hat ein geringeres Risiko für Organschäden als die Typen 2A und 2B.Der HH-Typ 4 nimmt innerhalb der Hämochromatosen eine Sonderstellung ein. Er wird autosomal-dominant vererbt, hat ein geringeres Potential für Organschäden und ist erst im späteren Verlauf durch Laboruntersuchungen von Ferritin und Transferrin nachzuweisen. Manche Autoren schlagen daher den Typ 4 als eigene Krankheitsentität vor.

Literaturquelle:
AWMF-Leitlinie Hereditäre Hämochromatose, 078/012 Molekulargenetische Diagnostik der hereditären Hämochromatose

Probe

Material:

I. EDTA-Blut: 3 mL

Einwilligungserklärung erforderlich

Alternativmaterial:

I. Citrat-Blut: 3 mL

Einwilligungserklärung erforderlich

Referenzbereich/Interpretation

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Männer
0 Jahre	...	siehe Befundbericht

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Frauen
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Symptom/Krankheit

Hämochromatose, Verdacht aufBronzehautDiabetes mellitusLebercirrhose

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