Von-Willebrand-Faktor-spaltende Protease, Aktivität

Physiologische Aufgabe der von Willebrand-Faktor spaltenden Protease (ADAMTS13 = A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin 1 like elements) ist die Regulierung der von Willebrand-Faktor (vWF) Multimergröße nach Sekretion des vWF aus Endothelzellen. Unter der Wirkung der ADAMTS13 entstehen aus den hochmolekularen, hochreaktiven vWF-Multimeren 140 und 176 kDa große Homodimere, die (erst) unter pathologischen Bedingungen (z. B. Verletzung) hämostaseologisch aktiv werden. Ein Abfall der Proteaseaktivität auf weniger als 10 % für zur Persistenz supranormaler Multimere, die aufgrund ihrer ausgeprägten Adhäsivität eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) spielen.

Das klinische Bild der TTP ist gekennzeichnet durch eine Thrombozytenverklumpung unter hohen Scherkräften in der Mikrozirkulation mit daraus resultierender Verbrauchskoagulopathie, ischämischen Funktionsstörungen von Gehirn, Niere und anderen Organen sowie intravasaler Erythrozytenfragmentation in den partiell thrombosierten Arteriolen und Kapillaren. Labordiagnostisch finden sich eine Coombs-negative hämolytische Anämie mit Retikulozytose, Fragmentozyten im Blutbild und Thrombozytopenie, eine deutlich erhöhte Lactat-Dehydrogenase (LDH) sowie ein meist nur leicht erhöhtes Creatinin.

Es werden zwei Formen der TTP unterschieden, die hereditäre und die erworbene, Antikörper-assoziierte TTP.

Die hereditäre Form beruht auf bisher 90 bekannten Mutationen, die über das gesamte ADAMTS13-Gen verteilt sind. Patienten sind entweder doppelt heterozygot oder homozygot. Soweit bekannt, führen die Mutationen zu einem Sekretionsdefekt oder seltener zur Sekretion eines dysfunktionellen ADAMTS-13-Moleküls. Die ADAMTS-13-Aktivität ist üblicherweise stark vermindert (< 5 % des Normalplasmas). Etwa die Hälfte der Betroffenen erkrankt früh, häufig bereits im Säuglingsalter, die andere Hälfte als Erwachsene z. B. im Rahmen eines Infektes oder einer Schwangerschaft. Der vWF ist ein Akute-Phase-Protein; eine gesteigerte Freisetzung aus Endothelzellen während der Schwangerschaft, im Rahmen von Infektionen oder sonstigen entzündlichen Vorgängen kann bei einem angeborenen oder erworbenen ADAMTS-13 Mangel die Bildung von Thromben in der Mikrozirkulation triggern und so eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) auslösen.

Die erworbene Form beruht wahrscheinlich auf im akuten Schub nachweisbaren IgG-Antikörpern, die die Aktivität der ADAMTS-13 hemmen. Patienten mit hohen Antikörper-Titern haben häufig kompliziertere Verläufe als diejenigen mit niedrigen Titern. Wenn Antikörper nach klinischer Remission persistieren, sind rezidivierende Verläufe möglich. Es gibt Hinweise, dass das Vorliegen von Antikörpern gegen ADAMTS13 auch bei normaler oder nur leicht verminderter ADAMTS13-Aktivität in vivo dazu führt, dass nicht proteolysierter vWF zirkuliert und eine TTP auslösen kann.

Zwischen der im Plasma messbaren ADAMTS13-Aktivität und der Ausbildung einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP, Morbus Moschkowitz) besteht keine eindeutige Korrelation. Eine stark erniedrigte Aktivität der ADAMTS13 führt nicht zwangsläufig zu einer TTP, andersherum findet sich bei TTP-Patienten nicht zwangsläufig ein schwerer ADAMTS-13-Mangel (unauffällige ADAMTS13-Aktivitäten schließen eine TTP nicht aus). Es ist daher davon auszugehen, dass zusätzliche Trigger für den Ausbruch einer TTP notwendig sind, andererseits alternative Pathomechanismen bei ihrer Entwicklung von Bedeutung sind.

Bei Verdacht auf TTP ist die gemeinsame Bestimmung von ADAMTS13-Aktivität, ADAMTS13-Antigen und - Antikörpern sinnvoll.

Das hämolytisch-urämische-Syndrom (HUS) weist eine ähnliche Symptomatik wie die TTP auf, wird aber, insbesondere bei Kindern und älteren Menschen, durch Verotoxin-produzierende enterohämorragische Bakterien (v. a. E. coli O 157: H7) verursacht ("typisches" oder "Diarrhoe-positives (D+)" HUS).