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HFE-Gen.p.E168X

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HFE-Gen.p.E168X

Informationen
EDV-Kürzel	E168X
Kategorie	Molekulargenetik, Mutationen
Messmethode	Polymerasekettenreaktion
Ansatzzeit	2/Woche
Literaturquelle	AWMF-Leitlinie Hereditäre Hämochromatose, 078/012 Molekulargenetische Diagnostik der hereditären Hämochromatose
Bemerkung	Als Hämochromatose (Synonyme: Primäre Siderose, Hämosiderose, Siderophilie) werden unterschiedliche Erkrankungen bezeichnet, die durch eine vermehrte Aufnahme von Eisen gekennzeichnet sind. Die hereditäre Hämochromatose (HH) stellt mit einer Prävalenz von 0,2 - 0,5 % die häufigste genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung dar. Von den hereditären Formen müssen sekundäre Hämochromatosen abgegrenzt werden, bei denen die Eisenüberladung die Folge anderer Erkrankungen ist. Ursachen sekundärer Hämochromatosen (Auswahl):- Thalassaemia major- Sideroblastische Anämie- Chronische hämolytische Anämie- Erythrozytentransfusion- Porphyria cutanea tarda- Hepatitis B- Hepatitis C- Alkoholmissbrauch- Nicht-alkoholische Steatohepatitis Die häufigste hereditäre Form, die hereditäre Hämochromatose Typ 1 (HH1), wird autosomal-rezessiv vererbt. Ihr liegen mehrere Mutationen des sog. HFE ("hemochromatosis ferrum")-Gens auf Chromosom 6 (6p21.3) zugrunde. Bei etwa 90 % der Patienten mit HH1 lässt sich die Punktmutation G845A (Guanin → Adenin) homozygot nachweisen. Dies repräsentiert den „klassischen“ Typ der HH1 und führt im sog. Hereditäre-Hämochromatose-Protein zu einem Aminosäure- Austausch von Cystein durch Tyrosin an Position 282 (C282Y).Etwa 5% der HH1-Patienten mit heterozygoter G845A-Mutation (bzw. C282Y) weisen parallel eine zweite Mutation (C187T, Cytosin → Thymin) auf, die auf Proteinebene den Austausch von Histidin gegen Asparaginsäure in Codon 63 bedingt (H63D); dies wird als Compound-Heterozygotie bezeichnet. HH1-Patienten mit diesem Haplotyp weisen gewöhnlich einen milderen Krankheitsverlauf auf. Eine Homozygotie für die C187T (H63D)-Mutation führt nicht zur Hämochromatose. In einigen HH1-Fällen mit ebenfalls mildem Krankheitsverlauf lässt sich eine Compound-Heterozygotie für G845A (bzw. C282Y) und eine weitere Mutation nachweisen (A193T, auf Proteinebene S65C, Serin → Cystein). Seltenen HH1-Fällen liegt die Nonsense-Mutation G502T (Guanin → Thymin) zugrunde, die zur Bildung eines Stoppcodons (E168X) führt. Diese Mutation verursacht eine schwere Form der Hämochromatose bei Vorliegen in Kombination mit G845C (bzw. C282Y) oder bei homozygotem G502T (bzw.E168X)-Genotyp. Erheblich seltener als die hereditäre Hämochromatose Typ 1 treten andere genetisch bedingte Hämochromatoseformen auf: Im einzelnen handelt es sich hierbei um die HH-Typen 2A (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hämojuvelin-Gen 1q21), 2B (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hepcidin-Gen 19q13.1), 3 (Mutationen im Transferrin-Rezeptor 2-Gen 7q22) und 4 (Mutationen im Ferroportin-Gen, 2q32).Die HH-Typen 2A, 2B und 3 werden ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt und sind mit dem typischen klinischen Symptomen vergesellschaftet. Die HH-Typen 1, 2A und 2B weisen erniedrigte Hepcidin-Spiegel auf. Hepcidin hemmt durch Bindung an Ferroportin in Darm-Mucosazellen die Aufnahme von Eisen in den Blutkreislauf. Der HH-Typ 1 mit der klassischen HFE-Mutation hat ein geringeres Risiko für Organschäden als die Typen 2A und 2B.Der HH-Typ 4 nimmt innerhalb der Hämochromatosen eine Sonderstellung ein. Er wird autosomal-dominant vererbt, hat ein geringeres Potential für Organschäden und ist erst im späteren Verlauf durch Laboruntersuchungen von Ferritin und Transferrin nachzuweisen. Manche Autoren schlagen daher den Typ 4 als eigene Krankheitsentität vor.

Probe
Material	I. EDTA-Blut: 2,7 mLStabilität bei 2 – 8 °C: 7 Tage Einwilligungserklärung erforderlich
alternativ Material	I. Citrat-Blut: 2,7 mLStabilität bei 2 – 8 °C: 7 Tage Einwilligungserklärung erforderlich

Referenzbereich / Interpretation

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Männer
0 Jahre	...	siehe Befundbericht

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Frauen
0 Jahre	...	siehe Befundbericht

Krankheit
	Hämochromatose, Verdacht aufBronzehautDiabetes mellitusLebercirrhose

Informationen

Fremdleistung

EDV-Kürzel:
E168X

Kategorie:
Molekulargenetik, Mutationen

Messmethode:
Polymerasekettenreaktion

Ansatzzeit:
2/Woche

Bemerkung:
Als Hämochromatose (Synonyme: Primäre Siderose, Hämosiderose, Siderophilie) werden unterschiedliche Erkrankungen bezeichnet, die durch eine vermehrte Aufnahme von Eisen gekennzeichnet sind. Die hereditäre Hämochromatose (HH) stellt mit einer Prävalenz von 0,2 - 0,5 % die häufigste genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung dar. Von den hereditären Formen müssen sekundäre Hämochromatosen abgegrenzt werden, bei denen die Eisenüberladung die Folge anderer Erkrankungen ist.

Ursachen sekundärer Hämochromatosen (Auswahl):- Thalassaemia major- Sideroblastische Anämie- Chronische hämolytische Anämie- Erythrozytentransfusion- Porphyria cutanea tarda- Hepatitis B- Hepatitis C- Alkoholmissbrauch- Nicht-alkoholische Steatohepatitis

Die häufigste hereditäre Form, die hereditäre Hämochromatose Typ 1 (HH1), wird autosomal-rezessiv vererbt. Ihr liegen mehrere Mutationen des sog. HFE ("hemochromatosis ferrum")-Gens auf Chromosom 6 (6p21.3) zugrunde. Bei etwa 90 % der Patienten mit HH1 lässt sich die Punktmutation G845A (Guanin → Adenin) homozygot nachweisen. Dies repräsentiert den „klassischen“ Typ der HH1 und führt im sog. Hereditäre-Hämochromatose-Protein zu einem Aminosäure- Austausch von Cystein durch Tyrosin an Position 282 (C282Y).Etwa 5% der HH1-Patienten mit heterozygoter G845A-Mutation (bzw. C282Y) weisen parallel eine zweite Mutation (C187T, Cytosin → Thymin) auf, die auf Proteinebene den Austausch von Histidin gegen Asparaginsäure in Codon 63 bedingt (H63D); dies wird als Compound-Heterozygotie bezeichnet. HH1-Patienten mit diesem Haplotyp weisen gewöhnlich einen milderen Krankheitsverlauf auf. Eine Homozygotie für die C187T (H63D)-Mutation führt nicht zur Hämochromatose.

In einigen HH1-Fällen mit ebenfalls mildem Krankheitsverlauf lässt sich eine Compound-Heterozygotie für G845A (bzw. C282Y) und eine weitere Mutation nachweisen (A193T, auf Proteinebene S65C, Serin → Cystein).

Seltenen HH1-Fällen liegt die Nonsense-Mutation G502T (Guanin → Thymin) zugrunde, die zur Bildung eines Stoppcodons (E168X) führt. Diese Mutation verursacht eine schwere Form der Hämochromatose bei Vorliegen in Kombination mit G845C (bzw. C282Y) oder bei homozygotem G502T (bzw.E168X)-Genotyp.

Erheblich seltener als die hereditäre Hämochromatose Typ 1 treten andere genetisch bedingte Hämochromatoseformen auf: Im einzelnen handelt es sich hierbei um die HH-Typen 2A (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hämojuvelin-Gen 1q21), 2B (juvenile Hämochromatose, Mutationen im Hepcidin-Gen 19q13.1), 3 (Mutationen im Transferrin-Rezeptor 2-Gen 7q22) und 4 (Mutationen im Ferroportin-Gen, 2q32).Die HH-Typen 2A, 2B und 3 werden ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt und sind mit dem typischen klinischen Symptomen vergesellschaftet. Die HH-Typen 1, 2A und 2B weisen erniedrigte Hepcidin-Spiegel auf. Hepcidin hemmt durch Bindung an Ferroportin in Darm-Mucosazellen die Aufnahme von Eisen in den Blutkreislauf. Der HH-Typ 1 mit der klassischen HFE-Mutation hat ein geringeres Risiko für Organschäden als die Typen 2A und 2B.Der HH-Typ 4 nimmt innerhalb der Hämochromatosen eine Sonderstellung ein. Er wird autosomal-dominant vererbt, hat ein geringeres Potential für Organschäden und ist erst im späteren Verlauf durch Laboruntersuchungen von Ferritin und Transferrin nachzuweisen. Manche Autoren schlagen daher den Typ 4 als eigene Krankheitsentität vor.

Literaturquelle:
AWMF-Leitlinie Hereditäre Hämochromatose, 078/012 Molekulargenetische Diagnostik der hereditären Hämochromatose

Probe

Material:

I. EDTA-Blut: 2,7 mLStabilität bei 2 – 8 °C: 7 Tage

Einwilligungserklärung erforderlich

Alternativmaterial:

I. Citrat-Blut: 2,7 mLStabilität bei 2 – 8 °C: 7 Tage

Einwilligungserklärung erforderlich

Referenzbereich/Interpretation

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Männer
0 Jahre	...	siehe Befundbericht

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Frauen
0 Jahre	...	siehe Befundbericht

Symptom/Krankheit

Hämochromatose, Verdacht aufBronzehautDiabetes mellitusLebercirrhose

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