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Antithrombin

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Antithrombin

Informationen
EDV-Kürzel	AT3
Kategorie	Hämostaseologie, Thromboembolien
Messmethode	Photometrie
Ansatzzeit	2/Woche
Literaturquelle	Perry, D. J.: Antithrombin and its inherited deficiencies. Blood Reviews 1994; 8: 37 - 55 Kyrle PA, Eichinger S: Hereditäre thrombophile Risikofaktoren, in: Pötzsch B, Madlener K (Hrsg): Hämostaseologie. Springer-Verlag 2. Aufl. 2010, S. 395 - 396 Referenzbereiche: Kinder: Dokument Werfen, Optimierte Pädiatrische Hämostase-Diagnostik (Toulon P, et al. Age dependency for coagulation parameters in pediatric populations: results of a multicenter study aimed at defining the age-specific reference ranges. Thromb Heam. 2016 Mar 17;116(1).) Erwachsene: Packungsbeilage Version 04/2020
Bemerkung	Gemessen wird die Aktivität des Antithrombin III. Der angeborene Antithrombin (AT) III-Mangel ist ein seltener, aber starker Risikofaktor für venöse Thromboembolien mit einem 20 - 50 fach erhöhten Risiko (heterozygote Anlage). Er lässt sich bei 0,5 - 1 % der Patienten mit venösen Thromboembolien nachweisen. Die meisten Patienten erleiden eine Thrombose vor dem 40. Lebensjahr; am häufigsten in den Bein- und Beckenvenen. Lungenembolien finden sich bei ca. 50 % der Patienten. Unterschieden werden zwei Subtypen: Subtyp 1 bezeichnet einen quantitativen AT-III-Mangel, d. h. die verminderte Produktion eines biologisch normalen AT-III-Moleküls. Der Subtyp 1 tritt nur in heterozygoter Form auf, die homozygote Form verläuft schon in utero letal. Die Prävalenz der heterozygoten Form beträgt 1:2000 bis 1:5000. Bei Subtyp 2 finden sich normale AT-III-Konzentrationen, die Aktivität des produzierten Antithrombins ist jedoch stark vermindert. Unterschieden werden mehrere Varianten, abhängig davon, ob die Heparinbindungsstelle, die Thrombinbindungsstelle oder das carboxyterminale Ende des Moleküls betroffen sind. Subtyp 2 findet sich meist in heterozygoter Form, homozygote Patienten wurden nur vereinzelt beschrieben. Eine normale AT III-Aktivität schließt einen Mangel aus. Eine einmalig verminderte Aktivität muß zunächst kontrolliert werden, um ein passageres Geschehen auszuschließen. Ein erworbener AT III-Mangel findet sich bei- erhöhtem Verbrauch (z. B. disseminierte intravasale Gerinnung, Sepsis)- erhöhtem Verlust (z. B. nephrotisches Syndrom)- verminderter Synthese (z. B. fortgeschrittene Lebererkrankungen). Unter Estrogengabe und in der Schwangerschaft finden sich um ca. 10 % verringerte AT III - Konzentrationen. In den ersten Tagen einer Heparintherapie fällt AT III um bis zu 25 % des Ausgangswertes ab. Sowohl in An- als auch in Abwesenheit von Heparin gilt Antitrombin als der wichtigste Inhibitor der Gerinnung, dessen Anteil an der Inhibition des Thrombins ca. 80 % beträgt. Zielmolekül ist jedoch nicht nur das Thrombin, sondern darüber hinaus eine ganze Reihe anderer Serin-Proteinasen. Zu diesen zählen die Faktoren Xa, XIIa, XIa, IXa, Kallikrein, Plasmin, Urokinase und auch Trypsin. Einen lediglich schwachen Effekt erzielt der Inhibitor gegenüber Faktor VIIa. Hauptsächlich entfaltet Antitrombin seine Hemmaktivität am Thrombin und am Faktor Xa. Antithrombin wird als 464 Aminosäuren langes Präprotein in der Leber synthetisiert. Vor seiner Sekretion in den Blutkreislauf wird das 32 Aminosäure umfassende Signalpeptid abgespalten, so daß das reife Protein über 432 Aminosäurereste verfügt. Das einkettige Antithrombin besitzt eine relative Molekülmasse von 65.000 und weist im Plasma eine Halblebenszeit von 65 Stunden auf. Das Molekül beinhaltet drei Disulfidbrücken an Cystinylresten (Positionen 8–128, 21–95, 247–430) und vier N-glykosidisch verknüpfte Kohlenhydratseitenketten (Asn 96, Asn 135, Asn 155 und Asn 192). Etwa 10 % des Plasma-Antithrombins,β-Antithrombin genannt, verfügt über keine Kohlenhydratseitenkette an Asn 135, was mit einer höheren Affinität zum Heparin einhergeht. Antithrombin wird durch das saure, sulfatierte Polysaccharid Heparin aktiviert. Basische Aminosäuren vermitteln dabei die Bindung des negativen Polysaccharids an seine Bindungsstelle, die räumlich getrennt von derjenigen für die Serin-Proteasen ist. Interessant ist dabei, daß im Fall des Faktors Xa lediglich ein Pentasaccharid für die Affinität steigernde Konformationsänderung im Antitrombin notwendig ist. Längere Heparinabschnitte sind dagegen erforderlich, um eine maximale Hemmaktivität gegenüber Thrombin zu erzielen.

Probe
Material	I. Citrat-Plasma, gefroren: 2 mLStabilität der Primärprobe bei 20 - 25 °C: 8 Stunden Stabilität bei –20 °C: 1 Monat Blut nach Entnahme abzentrifugieren, Plasma sofort einfrieren und tiefgefroren im Styroporbehälter auf Trockeneis versenden. Bitte informieren Sie rechtzeitig unseren Fahrdienst. Stabilität Plasma: 14 Tage bei 2 - 8 °C, 7 Tage bei 20 - 25 °C

Referenzbereich / Interpretation

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Männer
0	15 Tage		%
15 Tage	1 Monat	32.8 - 62.8	%
1 Monat	5 Monate	29.0 - 120	%
5 Monate	11 Monate	63.0 - 121.8	%
11 Monate	5 Jahre	60.5 - 128.3	%
5 Jahre	10 Jahre	64.2 - 136.4	%
10 Jahre	17 Jahre	69.1 - 135.9	%
17 Jahre	...	83 - 128	%

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Frauen
0	15 Tage		%
15 Tage	1 Monat	32.8 - 62.8	%
1 Monat	5 Monate	29.0 - 120	%
5 Monate	11 Monate	63.0 - 121.8	%
11 Monate	5 Jahre	60.5 - 128.3	%
5 Jahre	10 Jahre	64.2 - 136.4	%
10 Jahre	17 Jahre	69.1 - 135.9	%
17 Jahre	...	83 - 128	%

Krankheit
	Heparin-ResistenzThrombophilieDisseminierte intravasale Gerinnung [DIG, DIC]

Informationen

EDV-Kürzel:
AT3

Kategorie:
Hämostaseologie, Thromboembolien

Messmethode:
Photometrie

Ansatzzeit:
2/Woche

Bemerkung:
Gemessen wird die Aktivität des Antithrombin III.

Der angeborene Antithrombin (AT) III-Mangel ist ein seltener, aber starker Risikofaktor für venöse Thromboembolien mit einem 20 - 50 fach erhöhten Risiko (heterozygote Anlage). Er lässt sich bei 0,5 - 1 % der Patienten mit venösen Thromboembolien nachweisen. Die meisten Patienten erleiden eine Thrombose vor dem 40. Lebensjahr; am häufigsten in den Bein- und Beckenvenen. Lungenembolien finden sich bei ca. 50 % der Patienten.

Unterschieden werden zwei Subtypen: Subtyp 1 bezeichnet einen quantitativen AT-III-Mangel, d. h. die verminderte Produktion eines biologisch normalen AT-III-Moleküls. Der Subtyp 1 tritt nur in heterozygoter Form auf, die homozygote Form verläuft schon in utero letal. Die Prävalenz der heterozygoten Form beträgt 1:2000 bis 1:5000. Bei Subtyp 2 finden sich normale AT-III-Konzentrationen, die Aktivität des produzierten Antithrombins ist jedoch stark vermindert. Unterschieden werden mehrere Varianten, abhängig davon, ob die Heparinbindungsstelle, die Thrombinbindungsstelle oder das carboxyterminale Ende des Moleküls betroffen sind. Subtyp 2 findet sich meist in heterozygoter Form, homozygote Patienten wurden nur vereinzelt beschrieben.

Eine normale AT III-Aktivität schließt einen Mangel aus. Eine einmalig verminderte Aktivität muß zunächst kontrolliert werden, um ein passageres Geschehen auszuschließen.

Ein erworbener AT III-Mangel findet sich bei- erhöhtem Verbrauch (z. B. disseminierte intravasale Gerinnung, Sepsis)- erhöhtem Verlust (z. B. nephrotisches Syndrom)- verminderter Synthese (z. B. fortgeschrittene Lebererkrankungen).

Unter Estrogengabe und in der Schwangerschaft finden sich um ca. 10 % verringerte AT III - Konzentrationen. In den ersten Tagen einer Heparintherapie fällt AT III um bis zu 25 % des Ausgangswertes ab.

Sowohl in An- als auch in Abwesenheit von Heparin gilt Antitrombin als der wichtigste Inhibitor der Gerinnung, dessen Anteil an der Inhibition des Thrombins ca. 80 % beträgt. Zielmolekül ist jedoch nicht nur das Thrombin, sondern darüber hinaus eine ganze Reihe anderer Serin-Proteinasen. Zu diesen zählen die Faktoren Xa, XIIa, XIa, IXa, Kallikrein, Plasmin, Urokinase und auch Trypsin. Einen lediglich schwachen Effekt erzielt der Inhibitor gegenüber Faktor VIIa. Hauptsächlich entfaltet Antitrombin seine Hemmaktivität am Thrombin und am Faktor Xa.

Antithrombin wird als 464 Aminosäuren langes Präprotein in der Leber synthetisiert. Vor seiner Sekretion in den Blutkreislauf wird das 32 Aminosäure umfassende Signalpeptid abgespalten, so daß das reife Protein über 432 Aminosäurereste verfügt. Das einkettige Antithrombin besitzt eine relative Molekülmasse von 65.000 und weist im Plasma eine Halblebenszeit von 65 Stunden auf. Das Molekül beinhaltet drei Disulfidbrücken an Cystinylresten (Positionen 8–128, 21–95, 247–430) und vier N-glykosidisch verknüpfte Kohlenhydratseitenketten (Asn 96, Asn 135, Asn 155 und Asn 192). Etwa 10 % des Plasma-Antithrombins,β-Antithrombin genannt, verfügt über keine Kohlenhydratseitenkette an Asn 135, was mit einer höheren Affinität zum Heparin einhergeht.

Antithrombin wird durch das saure, sulfatierte Polysaccharid Heparin aktiviert. Basische Aminosäuren vermitteln dabei die Bindung des negativen Polysaccharids an seine Bindungsstelle, die räumlich getrennt von derjenigen für die Serin-Proteasen ist. Interessant ist dabei, daß im Fall des Faktors Xa lediglich ein Pentasaccharid für die Affinität steigernde Konformationsänderung im Antitrombin notwendig ist. Längere Heparinabschnitte sind dagegen erforderlich, um eine maximale Hemmaktivität gegenüber Thrombin zu erzielen.

Literaturquelle:
Perry, D. J.: Antithrombin and its inherited deficiencies. Blood Reviews 1994; 8: 37 - 55

Kyrle PA, Eichinger S: Hereditäre thrombophile Risikofaktoren, in: Pötzsch B, Madlener K (Hrsg): Hämostaseologie. Springer-Verlag 2. Aufl. 2010, S. 395 - 396

Referenzbereiche:

Kinder: Dokument Werfen, Optimierte Pädiatrische Hämostase-Diagnostik (Toulon P, et al. Age dependency for coagulation parameters in

pediatric populations: results of a multicenter study aimed at defining the age-specific reference ranges. Thromb Heam. 2016 Mar 17;116(1).)

Erwachsene: Packungsbeilage Version 04/2020

Probe

Material:

I. Citrat-Plasma, gefroren: 2 mLStabilität der Primärprobe bei 20 - 25 °C: 8 Stunden
Stabilität bei –20 °C: 1 Monat

Blut nach Entnahme abzentrifugieren, Plasma sofort einfrieren und tiefgefroren im Styroporbehälter auf Trockeneis versenden. Bitte informieren Sie rechtzeitig unseren Fahrdienst.

Stabilität Plasma: 14 Tage bei 2 - 8 °C, 7 Tage bei 20 - 25 °C

Referenzbereich/Interpretation

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Männer
0	15 Tage		%
15 Tage	1 Monat	32.8 - 62.8	%
1 Monat	5 Monate	29.0 - 120	%
5 Monate	11 Monate	63.0 - 121.8	%
11 Monate	5 Jahre	60.5 - 128.3	%
5 Jahre	10 Jahre	64.2 - 136.4	%
10 Jahre	17 Jahre	69.1 - 135.9	%
17 Jahre	...	83 - 128	%

Alter ab	Alter bis	Referenzwerte	Einheit
Frauen
0	15 Tage		%
15 Tage	1 Monat	32.8 - 62.8	%
1 Monat	5 Monate	29.0 - 120	%
5 Monate	11 Monate	63.0 - 121.8	%
11 Monate	5 Jahre	60.5 - 128.3	%
5 Jahre	10 Jahre	64.2 - 136.4	%
10 Jahre	17 Jahre	69.1 - 135.9	%
17 Jahre	...	83 - 128	%

Symptom/Krankheit

Heparin-ResistenzThrombophilieDisseminierte intravasale Gerinnung [DIG, DIC]

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